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生殖領域細胞內山梨醇代謝旁路相關研究成果

來源:原創論文網 添加時間:2019-07-29

  摘    要: 山梨醇代謝旁路為葡萄糖代謝的通路之一, 在血糖增高時被激活, 代謝葡萄糖同時導致山梨醇、果糖積累和氧化-還原失衡。研究表明, 山梨醇代謝旁路異常激活與糖尿病眼病、腎病、神經病變等糖尿病并發癥的關系明確, 還能加重心腦腎缺血/再灌注 (I/R) 損傷, 與惡性腫瘤細胞侵襲性、阿爾茲海默病神經病變等也有關聯。近年多項動物實驗發現, 山梨醇代謝旁路在雄性和雌性的生殖系統中發揮某種作用, 如參與精子發生和成熟過程;抑制激素誘導減數分裂的作用;參與調節小鼠卵母細胞成熟等。綜述山梨醇代謝旁路及其在生殖領域的研究進展。

  關鍵詞: 山梨醇; 代謝網絡和途徑; 精子發生; 卵母細胞; 氧化性應激; 糖尿病并發癥;

  Abstract: The polyol pathway, one of the glucose metabolic pathways, is activated with the elevated level of blood glucose. The accumulated sorbitol and fructose, as well as the imbalanced oxidative stress, are closely related to many diseases when this pathway was highly activated. There are clear relationship between the highlyactivated polyol pathway and diabetic complications such as diabetic ophthalmopathy, nephropathy and neuropathy.And the highly-activated polyol pathway can increase the ischemia/reperfusion (I/R) damage of heard or brain, cancer invasiveness, and the neuropathy of Alzheimer′s disease. In recent years, animal experiments showed that the sorbitol pathway also played some important roles in the reproductive system, such as spermatogenesis and sperm maturation, the inhibition of meiosis induced by hormones, and the regulation of mouse oocyte maturation.The sorbitol metabolism pathway and its research progress in reproduction were reviewed in this paper.

  Keyword: Sorbitol; Metabolic networks and pathways; Spermatogenesis; Oocyte; Oxidative stress; Diabetes complications;

  山梨醇, 又名D-葡萄糖醇, 是一種六碳多元醇, 天然存在于蘋果、梨、桃、杏和一些蔬菜中, 具有很高的吸濕性, 可防止水分流失, 常用于糖果產品中[1]。細胞內的山梨醇代謝旁路, 又稱多元醇代謝旁路, 是葡萄糖代謝的通路之一, 即葡萄糖在醛糖還原酶 (AR) 催化下生成山梨醇, 再經過山梨醇脫氫酶 (SORD) 作用轉化為果糖[2]。生理條件下該通路是葡萄糖代謝的補償通路而處于低水平激活狀態;在高血糖等病理生理學過程中, 細胞內這條通路被異常激活參與葡萄糖代謝, 導致山梨醇、果糖積累, 糖基化終產物 (AGE) 形成, 細胞內的氧化-還原失衡、活性氧簇 (ROS) 升高, 與多種疾病密切相關[3]。研究發現, 山梨醇旁路被異常激活是糖尿病并發癥的發病機制之一, 通過某種方式抑制該旁路是有潛在前景的預防或控制糖尿病慢性并發癥的手段[2]。近年研究發現, 山梨醇代謝旁路在生殖系統中具有某些作用, 盡管目前尚未明確, 例如睪丸、附睪及其他附性腺均表達AR和SORD, 提示山梨醇旁路可能的作用[4,5];山梨醇旁路還與卵母細胞成熟有關, 在卵母細胞體外成熟 (IVM) 培養液中添加高濃度山梨醇對卵母細胞成熟產生負面影響[6,7,8]。本文介紹細胞內山梨醇代謝旁路及其在生殖領域的研究進展。
 

生殖領域細胞內山梨醇代謝旁路相關研究成果
 

  1、 細胞內山梨醇代謝旁路

  組織細胞內葡萄糖代謝的山梨醇代謝旁路, 是由兩種酶催化的兩步反應 (見圖1) , 葡萄糖首先在AR的催化下生成山梨醇, 同時將還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 轉化成為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP+) ;第二步山梨醇在SORD的催化下生成果糖, 同時將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 轉變為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 。

  1.1、 AR

  圖1 細胞內葡萄糖代謝的山梨醇旁路
圖1 細胞內葡萄糖代謝的山梨醇旁路

  AR為山梨醇代謝旁路的限速酶, 屬于醛-酮還原酶超家族的一員, 是一種以胞漿NADPH為輔酶的氧化還原酶[9,10]。人類AR由315個氨基酸殘基構成, 呈β/α三維桶狀結構, 催化活性中心位于桶芯, NADPH輔助因子連接在β/α桶的羧基 (—COOH) 末端的頂端[9,10]。由于AR與葡萄糖的親和力很低, 在血糖正常時細胞內葡萄糖大多經由糖酵解途徑代謝;山梨醇代謝旁路作為葡萄糖代謝的一條補償通路而處于低水平狀態, 生理條件下該旁路代謝的葡萄糖極少[11]。當血糖增高時, 己糖激酶飽和, 會刺激AR生成和酶活化, 激活山梨醇代謝旁路, 增加了葡萄糖通過該旁路的代謝[11]。

  葡萄糖并不是AR唯一底物, 其他底物還包括異己醛、4-羥基-反式-2-壬醛 (4HNE) 和4HNE谷胱甘肽加合物 (GS-HNE) 等[12,13]。異己醛是類固醇激素合成第一步膽固醇氧化分解側鏈斷裂生成的產物之一, 人、狗、兔、猴腎上腺內的異己醛主要通過AR代謝[12]。4HNE為脂質過氧化主要的終產物之一, 細胞內高濃度4HNE可通過c-Jun氨基末端激酶 (JNK) 、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 (caspase-3) 等多種途徑誘導細胞凋亡信號傳導, GS-HNE是其代謝的一種中間形式[14]。細胞內ROS升高導致脂質過氧化增加, 4HNE升高, 4HNE的積累誘發細胞內凋亡信號, AR與4HNE反應后可降低4HNE和GS-HNE的細胞毒性[13,14]。

  AR還原葡萄糖同時消耗NADPH。NADPH是還原型谷胱甘肽 (GSH) 的再生輔助因子, 而GSH是體內重要的抗氧化劑, NADPH降低會導致GSH消耗進而加劇細胞內的氧化應激[3]。

  1.2、 SORD

  SORD催化山梨醇轉化為果糖。SORD屬于中鏈脫氫酶/還原酶蛋白家族。人類SORD為四聚體, 每個亞基由356個氨基酸殘基和一個鋅原子組成, 形成兩個β桶狀結構, 兩者之間有縫隙, 而催化活性中心位于縫隙的底部[15]。SORD的輔酶結合域是經典的羅斯曼 (Rossmann) 折疊, 可逆性結合輔助因子NAD+[15]。SORD催化山梨醇2號位碳上的氫對NAD+煙酰胺的4號位碳親核取代, 將山梨醇轉變成果糖并生成NADH[16]。除D-山梨醇外, SORD底物還包括L-艾杜醇、D-木糖醇和D-半乳糖醇等[17]。

  SORD將山梨醇轉變為果糖的同時, 使細胞內NADH積累。線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ催化2個電子從NADH轉移到醌池, 并將質子從線粒體內泵入膜間隙產生質子梯度, 為ATP生成做準備。當NADH過高時, 線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ不斷將其氧化為NAD+, 導致復合物Ⅰ過載, 形成更多超氧化物[18]。另有研究發現, 在大鼠肝臟和肌肉線粒體內高膜電位的條件下, ROS和NADH同步改變, NADH積累、NAD+/NADH比值下降促進ROS生成[19]。

  總之, SORD催化山梨醇轉變為果糖的同時, NADH積累, ROS生成增多, 導致細胞內氧化-還原失衡, 氧化應激增加。

  2 、山梨醇代謝旁路與相關疾病

  山梨醇代謝旁路與多種疾病有關, 研究最多的是其與糖尿病并發癥間的聯系[20,21,22]。

  2.1 、糖尿病及其并發癥

  在高血糖狀態下, 細胞內30%的葡萄糖通過山梨醇代謝旁路被代謝, 該旁路的激活使NADPH減少, NAD+/NADH比值降低, 導致細胞內氧化-還原失衡。同時, 反應生成的山梨醇和果糖積累, 導致細胞內滲透壓升高, 細胞功能受損[3]。果糖及其代謝產物3-磷酸果糖和3-脫氧葡萄糖是比葡萄糖更有效的非酶糖化劑, AGE與其受體結合也引起氧化應激[23]。以上均為糖尿病慢性并發癥的發病機制, 如在糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病等微血管并發癥的發生發展過程中, ROS的增高、山梨醇積累、AGE形成, 通過氧化應激機制激活蛋白激酶C (PKC) , 誘導細胞因子、趨化因子以及不同的炎癥和凋亡信號, 破壞微血管, 引發糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病[20,21]。

  研究糖尿病神經病變的發病機制, 發現施旺細胞內山梨醇代謝旁路高激活, 山梨醇和果糖濃度增加, 細胞內滲透壓升高, 促進細胞內電解質流出, 影響細胞功能。細胞內山梨醇和果糖積累, 還降低肌醇和牛磺酸濃度, 因此抑制Na+-K+泵, 使細胞內Na+積累導致軸突和軸索腫脹, 神經膠質功能障礙和神經傳導速度 (NCV) 降低。此外, AR消耗NADPH和GSH;SORD使細胞內NADH積累、NAD+/NADH比值減小, 導致血管內皮神經損傷及NO介導的血管舒張功能喪失;該通路還使神經、脊髓和背根神經節的絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 活性升調節, 在糖尿病神經病變中起著重要作用[22]。

  有研究顯示, 阿爾茨海默病腦區的山梨醇和果糖濃度顯著升高, 提示山梨醇代謝旁路被激活, 可能與阿爾茲海默病神經病變有關[24]。今后需要更多研究探討山梨醇代謝旁路在其發生發展中的作用。

  2.2、缺血/再灌注 (I/R) 損傷

  研究顯示, 山梨醇代謝旁路在I/R損傷中起負面效應。脂肪肝小鼠模型的肝臟I/R處理, 與對照組相比, 腹腔注射AR抑制劑后能減少I/R引起的NADPH損失、改善氧化-還原失衡、顯著增強B淋巴細胞瘤2 (bcl-2) 和其與Bcl-2相關X蛋白比值 (bcl-2/bax) 、抑制caspase-3活化、提高GSH胞漿含量、降低丙二醛 (MDA) , 因此明顯減低I/R損傷。人L02肝細胞系高表達AR后再采取缺氧/復氧 (H/R) 的處理, 與未誘導AR高表達的對照組相比, 細胞內MDA增多, 肝細胞膜受損程度增高, 線粒體膜電位水平被破壞, 細胞凋亡增加。提示山梨醇代謝旁路會增加肝細胞對I/R事件的敏感性, 小分子AR抑制劑則通過抑制山梨醇代謝旁路可能成為脂肪肝缺血/再灌注損傷中保護肝臟的有效輔助方法[25]。

  正常小鼠肝臟I/R處理同時應用SORD抑制劑, 能顯著減輕I/R引起的肝臟組織學改變和肝細胞損傷。抑制SORD活性, 逆轉了I/R引起的NAD+/NADH失衡, 降低I/R誘導的ROS和氧化應激, 抑制肝細胞Caspase-3激活;同時, 糖酵解途徑關鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶 (GAPDH) 發揮催化反應依賴NAD+同步還原為NADH, 應用SORD抑制劑有益于恢復NAD+/NADH的平衡, 使葡萄糖更多地從糖酵解途徑代謝, 增加ATP生成, 逆轉I/R引起的能量虧損。故SORD抑制劑和AR抑制劑一樣也可能成為保護肝缺血/再灌注組織損傷的輔助方法[26]。

  心肌細胞I/R早期, AR活性升高、山梨醇代謝旁路高激活, 可通過抑制β-連環蛋白 (β-catenin) 急性激活抑制內皮-間充質轉換 (EndMT) , 從而抑制心肌修復[27]。

  2.3 、腫瘤發生及侵襲性

  在人結直腸腺瘤和結直腸癌細胞系, AR表達降低, SORD表達上調, 提示山梨醇代謝旁路可能與腫瘤發生過程的細胞代謝重構有關[28]。目前尚缺乏細致的作用及機制研究。在NCL-60癌細胞系中基因陣列分析顯示, AR與上皮細胞-間充質轉換 (EMT) 主要調節鋅指轉錄因子1 (ZEB1) 密切相關;乳腺癌細胞系和肺癌細胞系在ZEB1敲除后AR也顯著減低。肺癌細胞系和卵巢癌細胞系抑制AR表達后, EMT及腫瘤生長均受到抑制, 敲低SORD出現類似結果;高濃度葡萄糖致多元醇代謝旁路異常激活, 后者刺激轉化生長因子β (TGF-β) 相關信號通路, 促進肺癌細胞系EMT[29]。

  3、 山梨醇代謝旁路與雄性生殖

  在生殖系統, 山梨醇代謝旁路也起重要作用。研究發現, 大鼠睪丸支持細胞高表達AR, 生精細胞不表達;生精細胞表達SORD, 支持細胞不表達[4]。腎上腺中的AR能代謝膽固醇側鏈裂解副產物異己醛[12], 而睪丸精子發生過程中精子胞質和脂質膜的丟失過程需要處理膽固醇, 故推測支持細胞高表達AR, 主要功能是處理異己醛、脂醛等膽固醇代謝的副產物。

  豬附睪液的葡萄糖、果糖不斷變化, 在附睪頭較高、在附睪尾較低, 而山梨醇濃度在附睪管中相對穩定。附睪尾部低葡萄糖、果糖, 可能是由于儲存于附睪的精子利用葡萄糖和果糖作為能量物質而代謝所致;山梨醇在附睪管不同區段相對均勻分布, 提示其可能參與維持附睪液滲透壓以維持精子頭部形態, 而不是能量物質[30]。

  另有研究發現, 牛的附睪上皮細胞高表達AR、SORD, 且附睪頭、體、尾AR和SORD的表達及活性存在差異, AR蛋白及酶活性在附睪尾部較低 (相對于頭、體部) , SORD蛋白和酶活性在附睪尾較高 (相對于頭、體部) , 這有利于山梨醇向果糖轉化, 而果糖更易于進入糖酵解產生能量, 其為儲存在附睪尾的精子提供能量[31]。

  不完全等同于牛的研究, 人附睪頭、體、尾均表達AR和SORD, 且在各區段相對均勻, 主要出現于附睪上皮細胞的頂端。這種差異可能是人類附睪獨特的形態學特點所致, 與牛相比, 人類附睪尾發育不良, 精子儲存能力低下, 故附睪中山梨醇旁路可能發揮其他作用[5]。

  山梨醇和果糖是人類、豬、大鼠、公羊精液的組成成分, 為精子活動的能量來源之一[5,30]。人附睪小體和前列腺小體內有AR和SORD表達, 在牛附睪小體內, AR為主要酶之一[5,31]。還有研究發現, 大鼠精子從附睪頭向尾運行時, 附睪上皮細胞的AR會通過附睪小體轉移到精子上, 這種“傳遞”具體作用尚不清楚, 可能與精子活動有關[4]。

  綜上, 山梨醇代謝旁路可能參與精子發生過程和成熟過程: (1) 支持細胞AR可能參與代謝與清除精子發生過程中膽固醇側鏈裂解所產生的有毒醛類; (2) 附睪內葡萄糖、山梨醇、果糖可能參與精子成熟和儲存, 精液中山梨醇、果糖也是精子能量來源之一; (3) 附睪小體、前列腺小體介導附性腺與精子之間的AR、SORD運輸, 這種“傳遞”可能與精子活動有關。

  4 、山梨醇代謝旁路與雌性生殖

  卵母細胞成熟過程有4種糖代謝的方式:糖酵解、磷酸戊糖途徑、己糖胺生物合成途徑和山梨醇代謝旁路[11]。有研究發現, 卵母細胞和顆粒細胞均有AR和SORD的表達, 且卵母細胞通常高表達AR和SORD, 表明山梨醇代謝旁路在卵母細胞發育與成熟中有某種重要作用[32]。

  卵母細胞減數分裂恢復由中期促進因子 (MPF) 觸發[33]。卵母細胞MPF是由一個催化亞基和一個調節亞基組成的蛋白復合物, 前者是細胞周期蛋白依賴的激酶1 (Cdk 1) , 后者是細胞周期蛋白B1 (cyclin B1) 。卵泡刺激素 (FSH) 與顆粒細胞上的FSH受體結合, 使卵母細胞內環磷酸腺苷 (cAMP) 含量激增, 調控卵母細胞MPF的活性, 對于恢復卵母細胞減數分裂很關鍵[34]。有研究發現, 糖尿病小鼠中FSH不能有效刺激卵母細胞成熟[35]。那么, 糖尿病小鼠卵母細胞對FSH低反應性是否是由于山梨醇代謝旁路異常激活?有學者將正常小鼠和糖尿病小鼠的卵丘-卵母細胞復合物 (COC) 分別在含FSH的培養基中培養, 同時添加不同濃度的山梨醇, 比較生發泡破裂 (GVBD) 發生率, 結果表明山梨醇以劑量依賴的方式抑制FSH誘導的減數分裂和卵母細胞成熟;正常小鼠和糖尿病小鼠的COC在含FSH的培養基中培養, 不添加外源性山梨醇, 各自分別添加了AR抑制劑和AR激動劑, 結果表明抑制AR后糖尿病小鼠COC被抑制的GVBD發生率得到改善, 添加AR激動劑后正常小鼠COC的FSH促進GVBD作用被抑制, 同時降低cAMP產生。提示了山梨醇代謝旁路對激素誘導的卵母細胞減數分裂具有抑制作用, 因為山梨醇減少了FSH誘導的cAMP生成[6]。

  奶牛子宮液含較高的山梨醇, 低水平山梨醇可導致奶牛不孕[32]。研究發現, 牛和大鼠的輸卵管局部存在差異表達的AR和SORD, 作用尚不明確, 可能與配子儲存、精子獲能并完成受精、早期胚胎發育等事件有關[36]。

  Lin等[7]研究了山梨醇對豬早期胚胎發育的影響, 在體外培養液中添加不同濃度的山梨醇, 觀察其對豬卵母細胞成熟和囊胚形成的影響, 并分析卵母細胞內ROS和GSH含量, 發現在添加較高濃度的山梨醇時, 卵母細胞內ROS增高, 卵母細胞成熟率、卵丘細胞擴張均降低, 囊胚形成率顯著降低, 胚胎的細胞凋亡指數增加, 說明較高濃度的山梨醇對卵母細胞質量和早期胚胎發育均有負面影響。Yamauchi等[8]發現, IVM培養液添加一定濃度山梨醇升高培養液的滲透壓, 卵母細胞GVBD發生率降低, 卵母細胞成熟減少。

  因此, IVM培養液添加外源性山梨醇, 可能通過三個方面影響卵母細胞成熟: (1) 減少FSH誘導cAMP增高和新嘌呤合成; (2) 減少GSH, 增加卵母細胞ROS和氧化應激; (3) 升高了IVM培養液的滲透壓。

  5、 總結和展望

  山梨醇代謝旁路的異常激活, 與糖尿病慢性并發癥密切相關, 已合成多種小分子AR抑制劑以對應不同的糖尿病并發癥, 如針對糖尿病眼病的索比尼爾 (sorbinil) 、針對糖尿病神經病變的槲皮素 (quercetin) 等, 抑制高血糖所致山梨醇代謝旁路異常激活, 有望進入臨床用于預防和治療糖尿病慢性并發癥[10]。近年研究發現, 山梨醇代謝旁路在生殖系統也發揮重要作用, 人和公羊、牛、豬等動物精液中山梨醇和果糖可作為精子活動的能量來源物質, 睪丸支持細胞AR參與清除精子發生過程的有毒代謝產物。在雌 (女) 性, 山梨醇代謝旁路與卵母細胞成熟有關, 在IVM培養液中添加較大濃度山梨醇對卵母細胞成熟產生負面影響, 可能與減少FSH誘導的cAMP生成、提高卵母細胞內ROS、升高培養液滲透壓等有關。研究山梨醇代謝旁路在生殖系統的作用, 對于進一步闡明配子發生與成熟、提高IVM培養液效能具有重要意義。

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