重庆麻将机批发|重庆麻将技巧怎么赢
網站地圖 原創論文網,覆蓋經濟,法律,醫學,建筑,藝術等800余專業,提供60萬篇論文資料免費參考
主要服務:論文發表、論文修改服務,覆蓋專業有:經濟、法律、體育、建筑、土木、管理、英語、藝術、計算機、生物、通訊、社會、文學、農業、企業

脂肪組織中的自噬與脂質代謝研究綜述

來源:原創論文網 添加時間:2019-07-29

  摘    要: 細胞自噬是一種真核生物中高度保守的代謝過程, 包括巨自噬、微自噬以及分子伴侶介導的自噬等。自噬過程可以清除受損的細胞器, 降解糖原、脂類和蛋白質等生物大分子物質, 供細胞重新利用, 維持細胞內代謝平衡。自噬障礙與多種疾病的病理發生過程息息相關, 包括腫瘤、2型糖尿病、肥胖、骨骼肌病以及神經退行性疾病等。脂肪組織是人體脂質儲存的重要場所, 廣泛分布于全身各處, 如內臟和皮下等。脂肪組織通過儲存冗余脂肪并分泌脂肪因子, 防止脂肪的異位堆積和脂毒性的發生, 維持機體的脂質穩態。近期的許多研究表明, 自噬進程深度參與脂肪細胞的細胞分化與能量代謝。因此, 深入探究脂肪組織自噬過程與機體脂質穩態的調控關系, 有利于揭示機體脂質平衡的內在機制, 為新型藥物靶點的開發提供扎實的理論依據和數據支持。本文就近年來關于自噬影響脂肪組織脂質代謝的最新研究進展作一綜述。

  關鍵詞: 自噬; 脂肪組織; 脂質代謝; 雷帕霉素作用靶蛋白;

  Abstract: Autophagy is a highly conserved metabolic process in eukaryotes, including macroautophagy, microautophagy and chaperone-mediated autophagy. This process removes damaged organelles and degrades biomacromolecules to maintain intracellular metabolic homeostasis. It has been well established that disruption of autophagy is associated with multiple metabolic diseases, such as cancer, type 2-diabetes, obesity, skeletal myopathy and neurodegeneration. On the other hand, The adipose tissue is widely distributed in various organs, such as viscera and subcutaneous stratum. It plays a critical role in maintaining whole body energy homeostasis by preventing ectopic lipid deposition and lipotoxicity through lipid storage and adipokine secretion capacities. Recently, some researchers found that autophagy is deeply involved in adipocyte differentiation and energy metabolism. Therefore, a comprehensive understanding of these two processes will provide promising strategies and candidates for the further drug development. Here, we reviewe recent advances in autophagy, which drives the lipid homeostasis in adipose tissues.

  Keyword: autophagy; adipose tissue; lipid metabolism; mammalian target of rapamycin (mTOR) ;

  隨著社會經濟的發展與生活節奏的不斷加快, 人們不規律的飲食作息和過度的生活壓力導致近年來肥胖發生率的攀升。臨床研究表明, 肥胖通常會提高多種代謝性疾病的發病率, 嚴重威脅現代人的生命與健康。肥胖的本質為體內脂肪過度堆積, 主要體現為體內脂肪細胞數量的增多和體積的增大。因此, 脂肪細胞內脂質的儲存和利用是維持生物體脂質平衡的關鍵。

  在飽食狀態下, 脂解 (lipolysis) 和自噬 (autophagy) 被抑制, 脂質合成 (lipogenesis) 被激活, 機體將部分過剩的能量儲存在脂肪細胞之中。相反, 在營養缺乏條件下, 以甘油三酯的形式儲存在脂肪細胞中的能量會被水解為游離脂肪酸, 通過血液運輸被轉運至各組織器官為細胞供能[1]。與此同時, 自噬被激活, 自噬體開始形成, 包裹細胞內部分蛋白質和細胞器, 并運送至溶酶體中消化分解, 作為能量來源[2]。脂質代謝與自噬在受調控方式與生理作用上的相似之處, 預示著二者之間存在著密切的聯系。

  早在20世紀60年代, 人們就發現, 溶酶體酸性脂肪酶 (lysosomal acid lipase, LAL) 的突變會導致多種組織內的脂質堆積。由此推測, 自噬與脂質代謝之間存在關聯。直到2009年, Singh等人進行了開創性的工作, 在肝中發現并闡述了自噬介導的脂滴 (lipid droplets, LDs) 降解, 并引出“噬脂 (lipophagy) ”這一全新的概念。近年來, 隨著自噬研究領域飛速的發展, 將自噬與生物個體的多種生理變化聯系在一起。目前的研究發現, 自噬與細胞周期、細胞分化、細胞死亡、免疫反應等多種生理進程密切相關[3]。關于脂肪組織中的自噬與脂質代謝進程的研究也在不斷拓展, 本文將從脂肪組織中的自噬影響脂肪細胞分化和脂質代謝, 自噬過程中關鍵調控蛋白雷帕霉素作用靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 調控脂質代謝等方面, 對最新的相關研究進展進行綜述。

脂肪組織中的自噬與脂質代謝研究綜述

  1、 自噬

  1.1 、自噬的概念

  Ashford和Porter于1962年發現, 細胞有“自己吃自己”的現象, 而后提出了自噬的概念[4]。自噬是一種細胞內普遍存在的自穩機制, 主要與細胞內膜向溶酶體運輸有關。在哺乳動物細胞中, 主要存在3種細胞自噬方式, 包括微自噬 (microautophagy) 、分子伴侶介導的自噬 (chaperone-mediated autophagy, CMA) 和巨自噬 (macroautophagy) 。微自噬過程發生時, 溶酶體膜內陷和突出, 直接包裹底物并進行降解。與微自噬不同, 分子伴侶介導的自噬并不使用溶酶體膜結構來捕獲底物, 而是利用伴侶分子識別未折疊蛋白質, 并轉運至溶酶體膜腔內進行降解。巨自噬是目前已知研究最廣泛最重要的細胞質降解方式。與上述兩種自噬方式不同, 巨自噬過程發生時, 溶酶體與底物之間并不存在直接接觸, 而待降解底物被來自粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜包裹, 構成自噬小泡。自噬小泡的外膜與溶酶體膜融合, 包裹著底物蛋白質的自噬小體被轉移到溶酶體中。最后, 自噬小體在一系列水解酶作用下被降解[5]。最新研究表明, 巨自噬可能是3種自噬方式中唯一參與細胞靶向降解的細胞降解方式[6] (見Fig.1) 。

  1.2、 自噬的機制

  自噬是細胞在長期進化過程中形成的自我保護機制, 在細胞中有選擇性地去除一些受損的蛋白質和細胞器, 同時也是營養缺乏條件下支持自身生存的一項基本應激反應。近年的研究表明, 哺乳動物中的自噬現象與個體衰老、癌癥發生、神經退行性疾病、炎癥性疾病以及免疫系統的紊亂等有關[7]。此外, 最新研究表明, 自噬在哺乳動物細胞分化和細胞重塑過程中發揮著至關重要的作用[8]。

  編碼自噬過程中的相關蛋白質基因被稱為自噬相關基因 (autophagy associated gene, ATG) , 這些基因主要在巨自噬及其相關過程發揮作用, 在進化上具有一定的保守性[9]。目前已知, 自噬過程受到多種生物信號調控。例如, 營養信號、生長因子和腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase, AMPK) 等[10]。在正常生理條件下, 哺乳細胞中的mTOR處于活化狀態, 不僅可以磷酸化下游ATG蛋白, 直接抑制自噬進程, 還通過磷酸化真核細胞翻譯起始因子4E結合蛋白1 (eIF4E- binding protein 1, 4E-BP1) 及p70核糖體蛋白S6激酶 (p70 ribosomal protein S6 kinase, p70S6K) 抑制自噬[11,12]。除此之外, 細胞也可通過促進Ⅲ型PI3K/Beclin1復合物的形成, 或加速三磷酸鳥苷 (guanosine triphosphate, GTP) 的水解來激活自噬[13,14]。

  Fig.1 Autophagic pathways in the adipose tissue
Fig.1 Autophagic pathways in the adipose tissue

  At least three types of autophagy have been demonstrated that (1) Macroautophagy starts with the engulfment of intracellular cargos by the phagophore. Later, the phagophore generates a double-membrane structure called the autophagosome through the acquisition of lipids. The autophagosome subsequently fuses with the lysosome to form the autolysosome. This autolysosome enables substrate degradation, thus producing the amino acids or other metabolites (e.g. fatty acids) for energy recycling. (2) Microautophagy is a lysosomal uptake and degradative process. (3) Chaperone-mediated autophagy sequesters cargo proteins. This process delivers the specific soluble proteins from the cytosol into lysosomes. In addition, a lysosomal resident chaperone is required to accomplish the substrate translocation

  在自噬小泡隔膜形成的過程中, 微管相關蛋白1輕鏈3 (microtubule-associated protein 1 light 3, LC3/ATG8) 的C端被Atg4剪切, 成為胞質可溶形式的LC3-I。當自噬體形成后, LC3-I與自噬體膜表面的磷脂酰乙醇胺 (phosphatidyl ethanolamine, PE) 偶聯, 經剪切和泛素化修飾, 形成LC3-II并定位于自噬體膜上, 直到自噬小泡與溶酶體融合。由于LC3-II/LC3-I的比例與自噬體的數量成正相關, LC3-II/I比值的變化也常被用作評估細胞的自噬水平。因其始終穩定地保留在自噬體膜上, 通常也被用來作為自噬體的標記分子[15]。

  2 、脂肪組織的分類及其功能

  脂肪組織分布在全身各處, 以積累脂質的形式儲存機體內多余的能量。人體中主要存在著2種不同的脂肪組織——白色脂肪組織 (white adipose tissue, WAT) 和褐色脂肪組織 (brown adipose tissue, BAT) 。

  2.1、 脂肪組織的種類與分布

  WAT主要包括皮下脂肪組織 (subcutaneous white adipose tissue, sWAT) 和內臟脂肪組織 (visceral white adipose tissue, vWAT) 。vWAT又可以細分為腸系膜脂肪組織、子宮脂肪組織、腎周脂肪組織和腹膜后脂肪組織[16]。在肥胖癥中, vWAT不僅參與能量儲存, 還與胰島素抵抗、2型糖尿病等一系列的代謝綜合癥有著密不可分的聯系[17]。腸系膜脂肪組織和子宮脂肪組織更是在胰島素抵抗、脂肪變性等代謝紊亂中扮演了不可或缺的角色[18]。與人類不同的是, 在小鼠等嚙齒類動物中, 雄性小鼠還有性腺白色脂肪組織 (epididymis (gonadal) white adipose tissue, eWAT) 。由于這種差異的存在, 動物實驗中與脂肪組織相關的實驗結果, 需要經過謹慎的分析之后才能代入到人體。

  與WAT相比, BAT具有多房小脂滴及更豐富的線粒體和毛細血管等特點。褐色脂肪組織在新生兒和冬眠的哺乳動物中含量非常豐富, 但在成年人的體內, 隨著年齡的增長逐漸被白色脂肪細胞所取代。盡管如此, 在近期的研究中發現, BAT在成年人的體內依然發揮著重要的作用[19]。由此可見, 在生物體內, 各種脂肪組織通過儲存多余的能量以及控制熱的發生, 成為生命過程中能量平衡的中心調節者。

  2.2 、脂肪組織是機體內重要的內分泌器官

  脂肪組織作為內分泌器官, 在生物體系統能量平衡的動態調節中發揮著不可或缺的作用。人們把脂肪細胞分泌的一些細胞因子、激素和多肽統稱為“脂肪因子”。脂肪中被研究最充分的因子——瘦素 (leptin) 是由WAT分泌的一類蛋白質類激素, 作用于下丘腦外側AgRP神經元及下丘腦內側POMC神經元, 可以通過調節大腦神經回路來影響人的食欲, 減少能量攝取, 增加能量消耗與抑制脂肪合成[20]。脂聯素 (adiponectin) 是WAT分泌至血液中的另一種脂肪因子。脂聯素通過刺激脂質氧化和抗炎反應, 減輕胰島素抵抗, 發揮抗肥胖和抗糖尿病的作用[21]。肥胖患者血漿中的脂聯素水平降低, 可被作為一項臨床指標來衡量機體內代謝紊亂。最近的研究發現了許多新的脂肪因子, 例如, 由sWAT分泌、可以根據機體內營養狀況調節食欲的脂肪因子nesfatin和脂類代謝物脂素 (lipokines) , 以及由BAT在冷刺激下釋放的趨化因子CXCL14 (C-X-C motif chemokine ligand-14) , 其中CXCL14可以激活M2巨噬細胞進而誘導白色脂肪組織“褐化”[22,23,24]。

  2.3、 脂肪組織是機體重要的產熱組織

  在外界環境溫度較低時, 大量脂肪從白色脂肪組織流向褐色脂肪組織。同時, 機體內大量產生的β-腎上腺素通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活物1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α, PGC-1α) 促進解偶聯蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP-1) 和線粒體相關基因的表達[25]。與此同時, 寒冷刺激可以導致WAT“褐化”為米色脂肪 (beige/bright adipocytes) , 與BAT共同發揮產熱功能, 但目前為止, 其產生機制目前仍未有定論。小鼠脂肪細胞系的永久性或誘導性標記顯示, 冷暴露后, 皮下米色脂肪細胞數量增加是由于新的脂肪生成所致, 表明在sWAT中有能夠分化為米色脂肪細胞的前體細胞[26]。也有研究顯示, 溫度可以逆轉sWAT中的這一轉變, 冷刺激形成的米色脂肪細胞熱適應后, 可以轉化為正常白色脂肪細胞, 隨后的冷刺激可以將這些白色脂肪細胞重新轉化為米色脂肪細胞[27]。這些結果表明, 白色脂肪細胞可以反復轉分化為米色脂肪細胞。最近的標記基因分析結果表明, 成年人類鎖骨褐色脂肪細胞 (supraclavicular BAT) 似乎是由米色脂肪細胞組成的[28]。未來的研究將會揭示BAT活化和WAT褐變的分子機制, 為尋找預防及治療肥胖、2型糖尿病等相關疾病提供新的思路和方法。

  3、 自噬對脂肪組織的影響

  3.1、 自噬與脂肪細胞的分化

  自噬介導的脂滴 (LDs) 作為白色脂肪的主要成分, 占據脂肪細胞絕大部分空間, 這一特殊的結構導致脂肪細胞分化過程中會發生強烈的細胞質重組。研究發現, 小鼠胚胎成纖維細胞 (mouse embryonic fibroblast cells, MEFs) 被誘導分化為脂肪細胞時, 自噬過程被激活, 包括線粒體在內的部分細胞質成分被封閉在自噬體內[29]。這一發現提示, 自噬參與并影響脂肪細胞分化過程中的細胞質重塑, 具有自噬抑制功能的氯喹, 通過抑制脂肪細胞分化這一現象也佐證上述觀點[3]。

  自噬過程中, 一些必需基因的全身敲除小鼠 (如Atg5或Atg7基因敲除小鼠) 會在出生24 h內死亡, 其組織發育與正常小鼠一致, 但無法處理出生后的暫時性營養缺乏, 這也是導致自噬缺陷型新生仔鼠死亡的直接原因[30]。另外, Atg5基因敲除小鼠的晚期胚胎和新生仔鼠的皮下脂肪細胞, 遠比野生型小鼠明顯減少[31]。

  脂肪組織特異性敲除Atg7小鼠, 只含有正常小鼠約1/5的附睪白色脂肪組織 (epididymo white adipose tissue, eWAT) , 其eWAT中所含的細胞總數與野生型小鼠基本相同, 但表現出類似于棕色脂肪細胞的細胞形態, 含有多個LDs、更大量的胞質溶膠和更多的線粒體, 造成細胞中氧化水平顯著增加[32]。自噬缺陷型 (Atg7-/-) 小鼠胚胎成纖維細胞被誘導為脂肪細胞時, 脂肪形成的效率顯著低于正常小鼠胚胎成纖維細胞, 分化停滯在脂肪形成階段的早期, 并形成大量的小脂滴[31]。

  Atg7基因敲除的白色脂肪細胞具有許多正常棕色脂肪細胞的特征, 但它們沒有顯著表達UCP1和其他棕色脂肪基因, 如延伸極長鏈脂肪酸樣3 (elongation of very long chain fatty acids-like 3, ELOVL3) 、細胞死亡引導DFFA 樣效應因子a (cell death inducing DFFA-like effector a, CIDEA) 和PR域包含蛋白16 (PR domain containing 16, PRDM16) [33]。研究證明, 特異性敲除Atg7的脂肪細胞所含的多個小型脂滴, 不是由脂肪分解增加造成的。敲除細胞的基礎脂肪分解速率未見變化, 甚至激素誘導的脂肪分解也未見減少[33]。

  另有研究發現, 利用Atg5基因敲除小鼠分離出的原代小鼠胚胎成纖維細胞, 在被誘導形成脂肪過程中, 脂肪形成的效率大大降低[31]。但是在脂肪形成過程的早期, Atg5的缺失似乎并未影響過氧化物酶體增殖物激活受體γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ) 和CCAAT/增強子結合蛋白α (CCAAT/enhancer binding protein α, C/EBPα) 的基因表達和微小脂滴的積累[31]。因此, Atg5的缺失可能是在脂肪細胞形成后期導致脂肪形成停滯, 并最終導致細胞的凋亡。此外, 在脂肪細胞分化過程中, ATG5-ATG12復合體的含量會急劇增多, 反映這些分化細胞中自噬活性的大量增加, 超過正常條件下ATG5-ATG12復合體支持自噬體形成的需求量[34]。因此, 研究ATG5-ATG12復合體在脂肪細胞分化過程中發生變化的分子機制是具有重大意義的。

  這些脂肪細胞靶向敲除自噬基因的小鼠, 表現出驚人的抗肥胖和抗糖尿病表型, 較低的游離脂肪酸 (free fat acids, FFAs) 、TG和膽固醇的血漿濃度, 以及對胰島素保持較高的敏感性[33]。這都表明, 自噬在脂肪細胞分化和脂肪形成的過程中發揮著重要的作用。

  Fig.2 The causal relation between autophagy and lipid metabolism in the adipose tissue
Fig.2 The causal relation between autophagy and lipid metabolism in the adipose tissue

  Under starvation, the β2-adrenergic receptor in the adipose tissue is activated and further triggers the lipolysis and autophagy process respectively, by increasing the phosphorylation of PKA substrates and recruiting Rab7 to LDs. In addition, Bif-1 is an essential factor in initiating the lipolysis and autophagy. However, over-nutrition phosphorylates the mTOR thus inhibiting the autophagy process. On the other hand, activation of the mTOR pathway enhances lipogenesis by promoting PPARγ and SREBP, whereas decreasing the lipolysis by demoting 4E-BP1, 4E-BP2 and S6K1 in the adipose tissue. Besides, inflammatory factors are involved in the regulation of these two processes in the adipose tissue. For example, TNF-α promotes lipolysis by degrading PLIN, while increases the expression of autophagic genes including ATG5, ATG7, BECN1

  3.2 、脂肪細胞中的自噬與脂質代謝

  脂肪細胞中的自噬和脂質代謝相互交織耦聯, 共同調節脂肪細胞中的物質平衡和內環境穩態 (見Fig.2) 。在營養缺乏的條件下, 體內激素會刺激β腎上腺素受體 (β2-adrenergic receptor) 作為經典信號通路激活脂肪組織的胞質內脂肪酶, 開啟脂質水解進程[35]。儲存在自噬介導的脂滴中的TG會在脂肪組織甘油三酯水解酶 (adipose triglyceride lipase, ATGL) , 激素敏感性脂肪酶 (hormone-sensitive lipase, HSL) 等脂肪酶作用下發生一系列水解反應, 釋放大量FFAs為機體提供能量[36]。研究表明, β腎上腺素受體的激活會促進自噬體與溶酶體的融合, 增強脂肪細胞的自噬流。相反, 抑制脂肪細胞自噬進程, 會減弱β腎上腺素受體信號通路激活的脂質水解[37]。另有研究發現, 在饑餓條件下, 自噬體的標志蛋白質LC3將結合到自噬介導的脂滴上, 開啟自噬進程[38]。與此同時, 脂滴包被蛋白perilipins2和perilipin3作為CMA的底物被降解, 擴大了ATGL和巨自噬過程相關蛋白質與脂滴的表面接觸, 加速脂質分解進程[39]。

  近年來的研究發現, 在自噬參與的脂質水解進程中, Ras相關蛋白7 (Ras-related protein 7, Rab7) 發揮著重要的作用。通常情況下, Rab家族蛋白主要參與細胞內囊泡的分選過程, 并將其運輸至不同的胞內膜泡系統。在3T3-L1脂肪細胞中, 給予β腎上腺素受體刺激可使Rab7富集至LDs表面, 而后招募其他的自噬相關蛋白質, 促進自噬體與溶酶體的融合[37]。

  Bif-1作為吞蛋白 (endophilin) 家族的成員之一, 定位于細胞器膜上, 在膜動力學方面發揮作用并且參與到自噬體的形成之中。最近研究發現, Bif-1的缺失同時導致脂肪細胞脂解功能下降和自噬作用的減弱, 表明Bif-1在自噬參與的LDs降解過程中發揮著重要的作用[40]。

  目前已知, 體內多種炎癥因子可以影響脂肪脂質代謝, 例如腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α, TNF-α) 通過降低PLIN的表達促進脂肪組織脂質分解代謝。研究顯示, TNF-α可以刺激脂肪細胞中自噬相關蛋白ATG5、ATG7和BECN1的表達, 促進自噬體的形成。這些研究表明, TNF-α通過調節脂肪組織自噬水平, 影響病理狀態下機體脂質代謝。此外, 有研究顯示, ω-3多不飽和脂肪酸來源的特殊前消散分子Maresin-1 (MaR1) 在脂肪組織中具有抗炎功能, 可以抵消TNF-α在3T3-L1脂肪細胞中誘導的脂解和自噬作用。預示著MaR1有望成為治療藥劑, 緩解炎癥對脂肪組織脂質代謝穩態的影響[41]。

  4 、脂肪細胞中的 mTOR與脂質代謝

  mTOR是一種非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶, 一般形成兩種不同的復合物mTORC1和mTORC2, 它們具有共同的以及不同的配體。目前的研究表明, mTOR不僅可以影響細胞自噬, 在脂肪組織脂質代謝過程中, 同樣發揮著重要的作用。因此, mTOR靶向抑制劑的開發已經成為相關領域研究的熱點, 同時也為肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病提供新的治療思路與方法。

  在3T3-L1脂肪細胞中, mTORC1通過激活固醇調節元件結合蛋白 (sterol-regulatory element binding proteins, SREBP) 促進脂質生成[42]。SREBP作為機體中重要的轉錄因子, 可以調控超過30種基因, 參與脂肪酸、固醇、甘油三酯和磷脂酸的合成。此外, mTOR還可以調控PPARγ的表達和蛋白質活性。PPARγ作為促進脂質存儲的重要轉錄因子, 調控脂肪酸在脂肪細胞中的合成和酯化[43]。由此可以看出, mTOR在脂肪中作為重要的調控因子, 通過多種途徑調控脂肪組織中的脂質生成。

  人腦富含的Ras同源物 (Ras homolog enriched in brain, Rheb) 是GTP酶蛋白超家族的成員。作為mTOR信號通路中的關鍵蛋白質, Rheb能夠直接與mTOR激酶結構域結合, 改變mTOR復合物的構型, 從而激活mTOR。據報道, 3T3-L1脂肪細胞中的過表達Rheb, 在激活mTOR的同時也會導致ATGL的表達量降低, 促進脂質生成和抑制脂肪分解。相反, 使用雷帕霉素處理3T3-L1脂肪細胞, 使HSL磷酸化增加, 促進脂肪分解[44]。

  脂解生成的FFAs通過肉毒堿酰基轉移酶 (carnitine acyl-transferase, CAT) 轉移到線粒體內膜, 隨后被氧化生成乙酰輔酶A (acetyl-CoA) , 乙酰輔酶A進入檸檬酸循環產生能量。在使用雷帕霉素處理 (12和24 h) 的人B淋巴瘤細胞系 (BJAB) 和小鼠T淋巴細胞 (CTLL-2) 中, 乙酰輔酶A脫氫酶基因和CAT的表達增加。研究結果表明, 抑制mTOR活性可以加速FFA的氧化和分解代謝[45]。

  此外, 其他相關研究顯示, 抑制位于mTOR下游的真核翻譯起始因子4E結合蛋白1 (eIF4E-binding protein 1, 4E-BP1) 和真核翻譯起始因子4E結合蛋白2 (eIF4E-binding protein 1, 4E-BP2) 的基因表達, 會導致小鼠脂質分解減少和TG積累增加[46]。核糖體蛋白S6激酶1 (ribosomal protein S6 kinase 1, S6K1) 作為mTOR下游的重要調控蛋白質, 對細胞的生長、發育和生存等過程都發揮關鍵的作用。S6K1的基因敲除小鼠中, 脂肪組織的脂質分解增加, 小鼠體重減輕并表現出抗肥胖現象[47]。

  mTOR信號通路在脂質代謝中起著不可或缺的作用, 同時也是響應細胞生理條件, 調節生長和自噬之間平衡的關鍵組分。在營養充足的條件下, mTOR信號通路可以刺激脂肪組織進行脂質合成, 抑制脂質分解, 來儲存過剩的能量, 避免脂質的異位堆積對生物體其它器官造成的脂毒性。相反, 能量的缺乏導致mTOR信號通路被抑制, 受其抑制的自噬和脂質水解等細胞進程被激活, 脂肪組織所儲存的能量被分解利用。這些事件的串聯提示, mTOR是脂質代謝和自噬之間一個非常重要的連接節點, 對mTOR的進一步的研究可以更好地了解自噬與脂質代謝之間的關系。

  mTOR處于多種信號通路的關鍵位置, 是針對相關疾病進行靶向治療的關鍵靶位點。西羅莫司 (又稱雷帕霉素、雷帕鳴) 、依維莫司、替西羅莫司等雷帕霉素及其衍生物, 均是已經上市的靶向mTORC1第一代mTOR的抑制劑[48]。雷帕霉素是一種大環內酯類抗生素, 由于其具有免疫抑制和其抗增殖的特征, 目前常單獨使用或與環孢霉素等藥物聯合使用, 緩解腎移植手術后免疫排異。待未來脂肪組織中脂質代謝與自噬之間關系進一步明確后, mTOR有望成為治療肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的重要藥物靶點。

  5 、問題與展望

  自噬作為生物體內一種基本的自穩機制, 在人體多種疾病過程中發揮著重要的作用。脂肪細胞內的自噬障礙可以導致細胞脂類積聚, 引起肥胖、血脂異常和脂肪肝等疾病。在細胞內, 自噬和脂質代謝各司其職, 發揮著其獨特的作用, 并通過一些作用節點相互關聯。然而, 隨著人們對自噬與脂肪脂質代謝的了解逐漸深入, 一系列的問題也隨之凸顯。首先, 這兩種作用機制之間是通過相互補償的方式還是協同作用維持生命體的生理功能尚不明確。其次, 機體是如何正確選擇自噬和脂質代謝的交聯方式, 進而維持細胞的物質穩態仍不清楚。另有, 直接介導脂滴與自噬體或溶酶體之間相互作用的分子機制也仍待探索。另外, 自噬過程中降解的LDs是否具有特異性, 在此過程中自噬的方式是如何選擇的也尚未可知。未來的研究將逐步揭示自噬與脂肪脂質代謝之間內在聯系, 為尋找預防及治療肥胖與2型糖尿病等相關疾病提供新思路與新方法。

  通常情況下, 細胞內的自噬進程被mTOR信號通路所抑制, 因此, 以mTOR為靶位點進行自噬障礙相關疾病的治療是該領域的研究熱點。mTOR是一個重要的真核細胞信號分子, 可以影響ATG1等基因的轉錄和蛋白質合成, 調節細胞的凋亡、自噬等生理機制, 進而影響細胞及生物體的生長與代謝。mTOR的穩定性可以影響T細胞中細胞因子的表達, 參與免疫抑制。因此, mTOR同樣也被認為是腫瘤治療的重要靶點[49]。但這同樣也是mTOR通路在疾病治療過程中的弊端。由于mTOR通路在調節核糖體合成及蛋白質翻譯等方面的功能, 病人長期使用雷帕霉素可能會損害自身免疫力, 進而導致血小板減少與傷口愈合障礙等并發癥。因此, 篩選不依賴于mTOR的自噬誘導劑用于臨床治療變得尤為重要, 如鈣蛋白酶抑素在神經退行性疾病中有潛在的治療應用價值。此外, mTOR是機體內相對上游的樞紐因子, 對其進行直接調控會產生“牽一發而動全身”的效果, 其調控的特異性和安全性也具有極大的不確定性。因此, 以mTOR為核心尋找其相關分子伴侶和下游靶分子, 并以此為靶位點進一步篩選相應藥物具有較高的臨床意義。

  本課題組在之前的研究中, 發現一種新型代謝調控分子——早幼粒細胞性白血病鋅指蛋白 (promyelocytic leukemia zinc finger, PLZF) 能夠活化肝糖異生進程。簡而言之, PLZF能接受PGC-1α/GR復合物的調控, 并通過抑制Akt磷酸化激活肝的糖異生, 增加葡萄糖的輸出[50]。更令人矚目的是, PLZF還能分別調控脂質代謝穩態和細胞自噬進程。在脂質代謝調控方面, PLZF可以促進白色脂肪細胞的分化, 并誘導其向米色脂肪細胞轉變;在BAT中, PLZF還能誘導脂肪酸氧化、糖酵解及線粒體功能相關基因的表達, 促進機體產熱[51,52]。在自噬調控方面, 人臍靜脈內皮細胞中的PLZF可以通過作用于PI3K的轉錄來激活自噬, 而在腎組織中, 抑制PLZF的活性則可以誘導細胞自噬。這表明, PLZF對自噬作用的調控具有組織器官的特異性[53,54]。不僅如此, PLZF還可抑制精原祖細胞中mTORC1的活性[55]。因此, 我們推測, PLZF可能是mTOR的上游調控分子, 并以mTOR依賴的方式協同調控脂肪細胞中脂質代謝和自噬。

  細胞內物質的有序合成與降解是生命體物質和能量穩態維持的基本要素。脂質是體內三大營養物質之一。脂肪組織是機體內最大的脂質儲存器官, 對生命體物質儲存與利用起著關鍵性的作用。自噬與脂肪細胞中脂質代謝之間相互作用機制的研究, 將有助于深入地了解細胞內物質合成與降解的代謝過程, 從而進一步理解生物體內物質平衡的維持機制, 為相關疾病的預防和治療提供新的思路與方法。

  參考文獻

  [1] Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, et al.Adipose tissue remodeling:its role in energy metabolism and metabolic disorders[J].Front Endocrinol (Lausanne) , 2016, 7:30
  [2] Soussi H, Clement K, Dugail I.Adipose tissue autophagy status in obesity:Expression and flux--two faces of the picture[J].Autophagy, 2016, 12 (3) :588-589
  [3] Song BQ, Chi Y, Li X, et al.Inhibition of notch signaling promotes the adipogenic differentiation of mesenchymal stem cells through autophagy activation and PTEN-PI3K/AKT/mTOR pathway[J].Cell Physiol Biochem, 2015, 36 (5) :1991-2002
  [4] Ashford TP, Porter KR.Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes[J].J Cell Biol, 1962, 12:198- 202
  [5] Rabinowitz JD, White E.Autophagy and Metabolism[J].Science, 2010, 330 (6009) :1344-1348
  [6] Gatica D, Lahiri V, Klionsky DJ.Cargo recognition and degradation by selective autophagy[J].Nat Cell Biol, 2018, 20 (3) :233-242
  [7] Deretic V, Levine B.Autophagy balances inflammation in innate immunity[J].Autophagy, 2018, 14 (2) :243-251
  [8] Chen ZH, Wang WT, Huang W, et al.The lncRNA HOTAIRM1 regulates the degradation of PML-RARA oncoprotein and myeloid cell differentiation by enhancing the autophagy pathway[J].Cell Death Differ, 2017, 24 (2) :212-224
  [9] Wesselborg S, Stork B.Autophagy signal transduction by ATG proteins:from hierarchies to networks[J].Cell Mol Life Sci, 2015, 72 (24) :4721-4757
  [10] Weikel KA, Cacicedo JM, Ruderman NB, et al.Knockdown of GSK3beta increases basal autophagy and AMPK signalling in nutrient-laden human aortic endothelial cells[J].Biosci Rep, 2016, 36 (5) .pii:e00382
  [11] Yin Y, Dang W, Zhou X, et al.PI3K-Akt-mTOR axis sustains rotavirus infection via the 4E-BP1 mediated autophagy pathway and represents an antiviral target[J].Virulence, 2018, 9 (1) :83-98
  [12] Li X, Wang MH, Qin C, et al.Fingolimod suppresses neuronal autophagy through the mTOR/p70S6K pathway and alleviates ischemic brain damage in mice[J].PLoS One, 2017, 12 (11) :e0188748
  [13] Tassa A, Roux MP, Attaix D, et al.Class III phosphoinositide 3-kinase--Beclin1 complex mediates the amino acid-dependent regulation of autophagy in C2C12 myotubes[J].Biochem J, 2003, 376 (Pt 3) :577-586
  [14] Wu R, Murali R, Kabe Y, et al.Baicalein Targets GTPase-mediated autophagy to eliminate liver tumor-initiating stem cell-like cells resistant to mTORC1 inhibition[J].Hepatology, 2018, 68 (5) :1726-1740
  [15] Aparicio IM, Martin Munoz P, Salido GM, et al.The autophagy-related protein LC3 is processed in stallion spermatozoa during short-and long-term storage and the related stressful conditions[J].Animal, 2016, 10 (7) :1182-1191
  [16] Zwick RK, Guerrero-Juarez CF, Horsley V, et al.Anatomical, physiological, and functional diversity of adipose tissue[J].Cell Metab, 2018, 27 (1) :68-83
  [17] Lewis GF, Carpentier A, Adeli K, et al.Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes[J].Endocr Rev, 2002, 23 (2) :201-229
  [18] Thornton JK.Mesenteric and omental cysts[J].Br Med J, 1882, 2 (1147) :1242-1243
  [19] Ong FJ, Ahmed BA, Oreskovich SM, et al.Recent advances in the detection of brown adipose tissue in adult humans:a review[J].Clin Sci (Lond) , 2018, 132 (10) :1039-1054
  [20] Bell BB, Harlan SM, Morgan DA, et al.Differential contribution of POMC and AgRP neurons to the regulation of regional autonomic nerve activity by leptin[J].Mol Metab, 2018, 8:1-12
  [21] Torre-Villalvazo I, Bunt AE, Alemán G, et al.Adiponectin synthesis and secretion by subcutaneous adipose tissue is impaired during obesity by endoplasmic reticulum stress[J].J Cell Biochem, 2018, 119 (7) :5970- 5984
  [22] Senin LL, Al-Massadi O, Barja-Fernandez S, et al.Regulation of NUCB2/nesfatin-1 production in rat’s stomach and adipose tissue is dependent on age, testosterone levels and lactating status[J].Mol Cell Endocrinol, 2015, 411:105-112
  [23] Lynes MD, Leiria LO, Lundh M, et al.The cold-induced lipokine 12, 13-diHOME promotes fatty acid transport into brown adipose tissue[J].Nat Med, 2017, 23 (5) :631-637
  [24] Cereijo R, Gavaldà-Navarro A, Cairó M, et al.CXCL14, a brown adipokine that mediates brown-fat- to-macrophage communication in thermogenic adaptation[J].Cell Metab, 2018, 28 (5) :750-763.e6
  [25] Chen S, Bastarrachea RA, Shen JS, et al.Ectopic BAT mUCP-1 overexpression in SKM by delivering a BMP7/PRDM16/PGC-1a gene cocktail or single PRMD16 using non-viral UTMD gene therapy[J].Gene Ther, 2018, 25 (7) :497-509
  [26] Gao Z, Daquinag AC, Su F, et al.PDGFRα/PDGFRβ signaling balance modulates progenitor cell differentiation into white and beige adipocytes[J].Development, 2018, 145 (1) .pii:dev155861
  [27] Rosenwald M, Perdikari A, Rülicke T, et al.Bi-directional interconversion of brite and white adipocytes[J].Nat Cell Biol, 2013, 15 (6) :659-667
  [28] Pandzic Jaksic V, Grizelj D, Livun A, et al.Neck adipose tissue - tying ties in metabolic disorders[J].Horm Mol Biol Clin Investig, 2018, 33 (2) .pii:/j/hmbci.2018.33.issue-2
  [29] Ma T, Li J, Xu Y, et al.Atg5-independent autophagy regulates mitochondrial clearance and is essential for iPSC reprogramming[J].Nat Cell Biol, 2015, 17 (11) :1379-1387
  [30] Arakawa S, Tsujioka M, Yoshida T, et al.Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice[J].Cell Death Differ, 2017, 24 (9) :1598-1608
  [31] Baerga R, Zhang Y, Chen PH, et al.Targeted deletion of autophagy-related 5 (atg5) impairs adipogenesis in a cellular model and in mice[J].Autophagy, 2009, 5 (8) :1118-1130
  [32] Zhang Y, Goldman S, Baerga R, et al.Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7 (atg7) in mice reveals a role in adipogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106 (47) :19860-19865
  [33] Singh R, Xiang Y, Wang Y, et al.Autophagy regulates adipose mass and differentiation in mice[J].J Clin Invest, 2009, 119 (11) :3329-3339
  [34] Zhang Y, Zeng X, Jin S.Autophagy in adipose tissue biology[J].Pharmacol Res, 2012, 66 (6) :505-512
  [35] Du S, Joyner MJ, Curry TB, et al.Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphisms on epinephrine and exercise-stimulated lipolysis in humans[J].Physiol Rep, 2014, 2 (5) .pii:e12017
  [36] Zechner R, Madeo F, Kratky D.Cytosolic lipolysis and lipophagy:two sides of the same coin[J].Nat Rev Mol Cell Biol, 2017, 18 (11) :671-684
  [37] Lizaso A, Tan KT, Lee YH.β-adrenergic receptor-stimulated lipolysis requires the RAB7-mediated autolysosomal lipid degradation[J].Autophagy, 2013, 9 (8) :1228-1243
  [38] Singh R, Kaushik S, Wang Y, et al.Autophagy regulates lipid metabolism[J].Nature, 2009, 458 (7242) :1131-1135
  [39] Kaushik S, Cuervo AM.Degradation of lipid droplet-associated proteins by chaperone-mediated autophagy facilitates lipolysis[J].Nat Cell Biol, 2015, 17 (6) :759-770
  [40] Liu Y, Takahashi Y, Desai N, et al.Bif-1 deficiency impairs lipid homeostasis and causes obesity accompanied by insulin resistance[J].Sci Rep, 2016, 6:20453
  [41] Laiglesia LM, Lorente-Cebrian S, Lopez-Yoldi M, et al.Maresin 1 inhibits TNF-alpha-induced lipolysis and autophagy in 3T3-L1 adipocytes[J].J Cell Physiol, 2018, 233 (3) :2238-2246
  [42] Son HJ, Jang YJ, Jung CH, et al.2, 6-Dimethoxy-1, 4-benzoquinone Inhibits 3T3-L1 Adipocyte Differentiation via Regulation of AMPK and mTORC1[J].Planta Med, 2019, 85 (3) :210-216
  [43] Blanchard PG, Festuccia WT, Houde VP, et al.Major involvement of mTOR in the PPARgamma-induced stimulation of adipose tissue lipid uptake and fat accretion[J].J Lipid Res, 2012, 53 (6) :1117-1125
  [44] Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, et al.Rheb binds and regulates the mTOR kinase[J].Curr Biol, 2005, 15 (8) :702-713
  [45] Peng T, Golub TR, Sabatini DM.The immunosuppressant rapamycin mimics a starvation-like signal distinct from amino acid and glucose deprivation[J].Mol Cell Biol, 2002, 22 (15) :5575-5584
  [46] Ding M, Van Der Kwast TH, Vellanki RN, et al.The mTOR Targets 4E-BP1/2 Restrain Tumor Growth and Promote Hypoxia Tolerance in PTEN-driven Prostate Cancer[J].Mol Cancer Res, 2018, 16 (4) :682-695
  [47] Carnevalli LS, Masuda K, Frigerio F, et al.S6K1 plays a critical role in early adipocyte differentiation[J].Dev Cell, 2010, 18 (5) :763-774
  [48] Kezic A, Popovic L, Lalic K.mTOR Inhibitor Therapy and Metabolic Consequences:Where Do We Stand?[J].Oxid Med Cell Longev, 2018, 2018:2640342
  [49] Delgoffe GM, Kole TY, Zheng Y, et al.The mTOR kinase differentially regulates effector and regulatory T cell lineage commitment[J].Immunity, 2009, 30 (6) :832-844
  [50] Chen S, Qian J, Shi X, et al.Control of hepatic gluconeogenesis by the promyelocytic leukemia zinc finger protein[J].Mol Endocrinol, 2014, 28 (12) :1987-1998
  [51] Wei S, Zhang M, Zheng Y, et al.ZBTB16 Overexpression enhances white adipogenesis and induces brown-like adipocyte formation of bovine white intramuscular preadipocytes[J].Cell Physiol Biochem, 2018, 48 (6) :2528-2538
  [52] Plaisier CL, Bennett BJ, He A, et al.Zbtb16 has a role in brown adipocyte bioenergetics[J].Nutr Diabetes, 2012, 2:e46
  [53] Zhao H, Li X, Zhao T, et al.Tangshen formula attenuates diabetic renal injuries by upregulating autophagy via inhibition of PLZF expression[J].PLoS One, 2017, 12 (2) :e0171475
  [54] Chen CH, Chen TH, Wu MY, et al.Far-infrared protects vascular endothelial cells from advanced glycation end products-induced injury via PLZF-mediated autophagy in diabetic mice[J].Sci Rep, 2017, 7:40442
  [55] Hobbs RM, Seandel M, Falciatori I, et al.Plzf regulates germline progenitor self-renewal by opposing mTORC1[J].Cell, 2010, 142 (3) :468-479

重要提示:轉載本站信息須注明來源:原創論文網,具體權責及聲明請參閱網站聲明。
閱讀提示:請自行判斷信息的真實性及觀點的正誤,本站概不負責。
我們的服務
聯系我們
相關文章
重庆麻将机批发 内蒙古十一选五基本走势图手机版 山东11选5任选 2012年上证指数记录 浙江风采排列五走势图 体彩老11选5最新开奖信息 河北体育彩票 陕西十一选五软件 官方888棋牌游戏 得利斯股票 北京pk10谁控制的