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婦產科臨床常見的VTE高危因素及其潛在機制研究

來源:原創論文網 添加時間:2018-08-28
  摘要:靜脈血栓栓塞癥 (VTE) 包括深靜脈血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE) , 是婦產科常見的嚴重并發癥, 其發展迅速, 病死率高。VTE重在風險評估和疾病預防, 文章就國內外相關文獻, 結合自身經驗總結婦產科臨床常見的VTE高危因素及其潛在機制。
 
  關鍵詞:靜脈血栓栓塞癥; 高危因素; 婦產科;
婦產科
 
  Risk factors of venous thromboembolism in obstetric and gynecological department
 
  DI Wen WU Jia-yue
 
  Department of Obstetrics and Gynecology, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University;Shanghai Key Laboratory of Gynecologic Oncology
 
  Abstract:
 
  Venous thromboembolism (VTE) , comprising deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) , is a severe complication in obstetrics and gynecology.VTE remains a leading cause of severe female morbidity and mortality.The key point of VTE is thrombosis risk assessment and thromboprophylaxis.This article summarizes the common risk factors of VTE in obstetrics and gynecology and the underlying mechanisms.
 
  Keyword:
 
  venous thromboembolism; risk factors; obstetrics and gynecology;
 
  靜脈血栓栓塞癥 (venous thromboembolism, VTE) 包括深靜脈血栓形成 (deep vein thrombosis, DVT) 和肺栓塞 (pulmonary embolism, PE) , 是同一種疾病在不同部位、不同階段的兩種臨床表現形式。在歐美等發達國家, VTE是孕產婦死亡的主要原因之一, 據國外流行病學報道其年發生率介于1‰~2‰[1]。Virchow血栓形成三要素:血液瘀滯、內皮損傷、高凝狀態常常出現在婦產科患者中, 故其發生率較一般人群更高。據歐美文獻報道產科人群中靜脈血栓栓塞癥的發生率為0.06%~1.8%[2], 而婦科手術患者, 若不采取預防性用藥, 其DVT發生率可達14%~40%[2]。而目前有關亞洲VTE流行病學的研究數據較少, 我國的流行病學資料更是有限。文章就國內外相關文獻, 對婦產科臨床常見的VTE高危因素進行綜述。
 
  1 肥胖
 
  肥胖是一種慢性低度炎癥反應狀態[3-4]。肥胖患者體內凝血系統異常、血小板功能過度活躍, 從而導致其處于高凝狀態。在非妊娠、妊娠、產褥期人群中, 肥胖均顯著增高VTE風險。丹麥一項研究報告指出肥胖可增加5倍VTE整體風險, 其中PE的風險增加15倍, DVT的風險增加4倍[5]。后續研究也得出相似結論, 指出體重指數 (BMI) ≥25會增加9倍產前、2~5倍產后罹患VTE風險。若肥胖患者處于靜止狀態, 則其VTE風險增加至62倍之多[2]。若存在其他已知的VTE危險因素, 臨床醫生應該對肥胖患者采取血栓預防性治療, 尤其是對于妊娠期間制動的肥胖患者。
 
  2 吸煙
 
  吸煙與高凝狀態有關, 但其確切機制仍然知之甚少。與非吸煙者相比, 吸煙者血漿凝血因子Ⅶ、纖維蛋白原、凝血酶原片段1+2水平升高。同時吸煙也促進血小板血栓形成, 并導致血管內皮受損、纖溶活性降低, 組織型纖溶酶原激活物 (t PA) 釋放減少。總體而言, 吸煙致使妊娠相關VTE風險增加2~3倍, 并且風險程度與劑量相關。若在產前或產后進行戒煙, 則可降低相應VTE風險。若存在其他VTE危險因素, 則臨床醫生需要考慮使用血栓預防性治療[6]。
 
  3 惡性腫瘤
 
  惡性腫瘤和VTE之間存在密切關系。患有惡性腫瘤的婦女, 其罹患VTE的風險較高。婦科惡性腫瘤患者, 其本身處于高凝狀態、年齡往往較高且需要經歷長時間的盆腹腔手術。此外, 腫塊往往壓迫盆腔脈管系統, 手術淋巴結清掃也可能造成內膜損傷, 并且大多數患者需要接受增加血栓風險的化療方案。故婦科腫瘤患者的DVT發生率為11%~18%, PE發生率為1.0%~2.6%。當婦科惡性腫瘤患者罹患VTE時, 其病死率也相對增加。對于卵巢癌患者, 即使使用了血栓預防性治療, 其術后VTE發生率也高達13.2%, 并且VTE使卵巢癌患者的病死率增加了2.3倍[7], 生存時間顯著縮短[8]。而對于子宮內膜癌患者, 一項研究發現, 年齡大于65歲的患者, 其內膜癌診斷后6個月內VTE的發生率為8.1%, 病死率增加1.5倍。且子宮內膜癌患者的VTE發生率也因組織學而異。低級別 (1或2級) 子宮內膜樣腺癌患者在診斷后6個月內VTE的發生率為3.6%, 而高級別 (3級) 子宮內膜樣腺癌和其他高危組織學類型患者其VTE發生率為6.1%~9.2%[9]。此外, 研究發現在婦科惡性腫瘤中, 卵巢癌患者的VTE風險最高[10]。Bakhru[11]在一項641例回顧性研究中發現, 卵巢上皮癌中透明細胞癌和未分化癌患者的VTE風險較高, 作者認為卵巢癌亞型是VTE的顯著預測指標。鑒于婦科惡性腫瘤患者的VTE高發生率, 故對于婦科惡性腫瘤患者采取圍術期VTE預防性治療是非常必要的。
 
  4 腹部及盆腔手術
 
  據報道, 在美國, 接受大規模婦科手術的患者若無靜脈血栓預防性治療, 其發生DVT的絕對風險為17%~40%。Rahn等[12]在1篇系統綜述中報道, VTE在良性婦科腫瘤手術患者中的發生率為0~2%, 但由于所納入的文獻證據總體質量較差, 故其數據值得商榷。婦科惡性腫瘤手術患者若不采取血栓預防性措施其VTE發生率高達34.6%。婦產科手術增加VTE的主要原因包括:婦科圍手術期和術后制動影響下肢血液循環;卵巢腫塊、妊娠期子宮、手術引起的血腫或淋巴囊腫也可導致靜脈瘀滯;手術可引起的血管壁損傷、凝血因子變化、纖溶活性降低;此外婦科手術患者往往需要特殊的手術體位 (仰臥位、截石位、頭低腳高位等) 。婦科腹腔鏡手術后VTE風險尚存在爭議。一些回顧性婦科腹腔鏡手術研究報道腹腔鏡手術術后VTE發生率非常低 (0~0.3%) , 然而, 在這些研究中納入的大部分是簡單的良性手術, 且手術人群是低風險的年輕女性。若根據手術復雜程度對患者進行分級, 則腹腔鏡的VTE發生率與開腹手術的結果非常接近[13]。
 
  5 妊娠
 
  妊娠期孕婦處于高凝狀態, 妊娠期的生理變化和危險因素會引起和凝血相關并發癥的風險明顯增加, 包括孕婦的凝血因子增加, 蛋白S水平下降, 纖溶功能受影響, 下腔靜脈受增大子宮的壓迫等[14]。與發展中國家相比, VTE在發達國家孕產婦死亡中所占的比例較高。據報道, 發展中國家大約有2%的孕產婦死亡是由于血栓栓塞。而發達國家則有14.9%的孕產婦由于VTE死亡。研究已經證明, 妊娠期和產褥期VTE風險顯著增加。據報道, 若無額外危險因素, 妊娠相關的VTE風險在產前階段接近0.1%~0.2%, 在產后階段為0.3%~0.4%。若存在其他血栓相關危險因素時, VTE風險則進一步增加。妊娠相關VTE主要根據臨床癥狀和體征、加壓超聲、肺通氣/灌注掃描和CT肺動脈造影確診[15]。目前的產科指南建議在有妊娠相關VTE風險升高的婦女中進行產前或產后血栓預防性治療[16]。
 
  6 子癇前期
 
  子癇前期的臨床特點是患者妊娠20周后出現高血壓和蛋白尿, 其發生率高達7%。絨毛外滋養細胞浸潤不足導致對子宮螺旋動脈重塑障礙是子癇前期發病的中心環節, 而全身血管反應等病理生理表現則是胎盤再灌注損傷的繼發反應。子癇前期引起的全身炎癥反應致使母體內過度生成活化的凝血蛋白酶、活化血小板以及促凝物質等[17]。雖然子癇前期已被證明增加圍產期VTE的風險, 但其是否增加產前VTE風險尚不明確。目前證實子癇前期顯著增加產后VTE風險, 尤其當合并胎兒生長受限時, 其產后VTE風險增加5倍[6]。
 
  7 感染
 
  全身性感染通過多種途徑增加VTE風險。病原體相關分子模式增加組織因子在單核細胞的表達, 導致凝血機制活化[6]。Jacobsen等[18]的一項研究報道了感染和分娩方式對妊娠相關VTE風險的影響。該研究通過臨床診斷、發熱、實驗室檢查結果來確定產褥感染, 指出在感染的影響下陰道分娩和剖宮產后VTE的風險分別增加20倍和6倍。其他相關研究報道相較于沒有感染的患者, 罹患產褥感染的患者其VTE風險增加高達6倍[19]。如果存在其他已知血栓危險因素, 建議臨床醫生對患者進行血栓預防性治療。
 
  8 出血
 
  大量出血會消耗機體內許多促凝和抗凝因子。這種抗凝因子的消耗以及損傷部位組織因子的暴露, 會導致機體處于血栓前狀態 (既往稱血液高凝狀態) , 是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統失調的一種病理過程, 具有易導致血栓形成的多種血液學變化。已有部分研究證實產后出血以及輸血顯著增加圍產期VTE風險。一項病例對照研究詳細地分析了這一風險, 結果顯示, 當產后出血量>1000 m L時, 圍產期VTE風險增加了4~12倍。輸血也是圍產期VTE的獨立危險因素 (風險增加5~7倍) [6]。故對于嚴重產后出血, 尤其是需要輸血的患者可考慮延長血栓預防時間至產后2~6周。
 
  9 年齡
 
  VTE風險隨著年齡的增長而增加, 與年齡<45歲的個體相比, 年齡>85歲的個體其VTE風險增加1000倍[20]。在高齡個體中, 血小板反應性活躍, 血漿促凝因子水平增加, 這些促凝因子包括凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ、纖維蛋白原和血管性血友病因子 (VWF) 。然而高齡對妊娠相關VTE風險的影響暫未有明確的定論。部分研究已經確定高齡并不增加產前VTE風險, 并且對于產后VTE風險只是輕微增加或不增加[6]。故目前需要進一步的大樣本研究來評估高齡對于妊娠相關VTE的風險。
 
  1 0 遺傳因素和易栓癥
 
  在一項大型病例對照研究中, 若患者有1名一級親屬有VTE病史, 則其VTE風險增加1倍, 而當超過1名一級親屬有VTE病史時, 其VTE血栓風險則可增加至4倍。遺傳性易栓癥是促凝或抗凝基因異常而導致的持續高凝狀態, 從而引起患者血栓風險增加[13]。其中最常見的是因子ⅤLeiden突變。其余病因為凝血酶原基因突變、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺乏, 而罕見病因包括某些異常纖維蛋白原血癥[21]。一項薈萃分析顯示具有輕度血栓形成傾向患者 (因子ⅤLeiden和凝血酶原基因G20210A突變) 其VTE風險增加6倍, 而重度血栓形成傾向患者 (抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、因子ⅤLeiden和凝血酶原基因G20210A突變雙雜合子或純合子) 風險為7倍[22]。抗磷脂綜合征 (APS) 是一種獲得性血栓形成狀態, APS確診患者其妊娠期與非妊娠期VTE風險均升高。對于有1個或多個一級親屬有VTE家族史的孕婦應考慮產后血栓預防性治療。若合并其他血栓危險因素, 應在產前即開始使用抗凝治療。
 
  1 1 VTE病史
 
  若患者有無誘因VTE (unprovoked VTE) 病史, 則其后續VTE風險顯著增加。若患者有有誘因VTE (provoked VTE) 病史, 如大規模手術、嚴重外傷等, 則其后續VTE的相關風險較低。據報道, 若妊娠婦女之前曾有無誘因VTE病史, 則其圍產期VTE再次發生的可能性可以高達25倍[23]。故目前建議, 對于既往有無誘因或輕微誘因的VTE病史婦女, 在妊娠期采取血栓預防性治療。
 
  1 2 口服避孕藥
 
  口服避孕藥會增加VTE風險。一項涉及13 265 228人的薈萃分析顯示服用口服避孕藥的婦女其VTE發生率是未服用婦女的3倍以上。且第3代避孕藥的風險要高于第1代和第2代[24]。英國一項基于10 562樣本量的大型病例對照研究同樣顯示, 與沒有使用過復方口服避孕藥相比, 服用復方口服避孕藥其增加的VTE風險為2.97倍。并且與含有左炔諾孕酮或諾孕酯成分的避孕藥相比, 成分為孕二烯酮、去氧孕烯、屈螺酮和環丙孕酮的避孕制劑其VTE風險較高。該研究還報道, 在每年接受VTE治療的婦女中, 服用第二代避孕藥左炔諾孕酮比例最低, 而服用第三代避孕藥去氧孕烯和環丙孕酮的婦女比例最高[25]。隊列研究顯示, 嚴重血栓形成傾向的口服避孕藥者其罹患VTE的絕對風險遠高于輕度血栓形成傾向者 (4.3~4.6 vs.0.49~2.0) 。故目前建議重度血栓傾向患者停止使用口服避孕藥。但輕度血栓傾向患者若不存在其他危險因素且沒有更好的避孕措施可選擇時, 那么口服避孕藥也可在臨床醫生指導下使用[22]。
 
  綜上所述, VTE是一種高發生率、高病死率的血管疾病。其危險因素涉及面廣、數量眾多、因素之間關系錯綜復雜。其中大部分危險因素與婦產科相關, 包括肥胖、吸煙、惡性腫瘤、盆腹腔手術、妊娠、子癇前期、感染、出血、高齡、遺傳因素、VTE病史以及口服避孕藥。其他VTE相關高危因素還包括性別、種族、糖尿病、高血壓、化療、相關血液指標等。VTE重在預防, 故婦產科臨床醫生應該熟悉相關高危因素、掌握規范化干預指征、發現高危人群、盡早診斷、及時干預才可以最大限度降低VTE的發生率和致死率。
 
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